Respiratoire infecties les 4

# Epidemiologie en wereldwijde trends van tuberculose Dit onderwerp biedt een overzicht van de wereldwijde epidemiologische kenmerken van tuberculose (TB), inclusief incidentie, mortaliteit, en de interactie met HIV, met specifieke aandacht voor de situatie in België. ### 1.1 Wereldwijde incidentie van actieve TB Hoewel TB voornamelijk endemisch is in bepaalde gebieden, komt het wereldwijd voor als gevolg van internationale reizen. De belangrijkste risicogroepen in België omvatten verzoekers om internationale bescherming en mensen zonder papieren [11](#page=11) [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.2 HIV-prevalentie bij TB-diagnoses Er is een aanzienlijke overlap tussen TB en HIV; deze co-infectie komt nog steeds frequent voor [7](#page=7). ### 1.3 Wereldwijde trends in TB-mortaliteit Wereldwijd is er een afname van de mortaliteit door TB te zien. Deze daling wordt met name toegeschreven aan verbeterde algemene zorg en medicatie, vooral voor personen met HIV, die vaker in zorgprogramma's zijn opgenomen [8](#page=8). ### 1.4 Wereldwijde trends in TB-diagnose Tijdens de COVID-19 pandemie was er een tijdelijke dip in het aantal gestelde TB-diagnoses. In de jaren daarna is er een toename van het aantal patiënten die zich presenteren met meer gevorderde stadia van TB waargenomen [9](#page=9). ### 1.5 Tuberculose in België In België wordt TB voornamelijk gediagnosticeerd bij verzoekers om internationale bescherming en personen zonder papieren. Andere risicogroepen in België zijn personen met HIV, ziekenhuispersoneel, dak- en thuislozen, laboratoriummedewerkers die bronchoscopieën uitvoeren, en gedetineerden [11](#page=11). #### 1.5.1 Type TB-infecties in België Het merendeel van de geregistreerde TB-gevallen in België betreft pulmonale TB. In 31% van de gevallen gaat het om zuiver extrapulmonale TB, terwijl gemengde pulmonale en extrapulmonale vormen ook voorkomen [12](#page=12). --- # Microbiologie en pathofysiologie van tuberculose Deze sectie behandelt de taxonomie en biologie van mycobacteriën, de unieke celwandstructuur, componenten van het *Mycobacterium tuberculosis* complex, transmissie en ziekteverloop, en het proces van granuloomvorming. ### 2.1 Taxonomie en biologie van mycobacteriën Mycobacteriën vormen een diverse groep bacteriën, waarbij het *Mycobacterium tuberculosis* complex de belangrijkste ziekteverwekker is. Andere relevante mycobacteriën zijn *M. leprae* (veroorzaker van lepra) en *M. ulcerans* (veroorzaker van het Buruli-ulcus). Daarnaast bestaat een brede categorie van niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) [16](#page=16). #### 2.1.1 Unieke celwandstructuur van mycobacteriën De celwand van mycobacteriën is uniek door de aanwezigheid van mycolzuren, wat leidt tot specifieke eigenschappen. Deze eigenschappen omvatten zuurvastheid, overleving in de natuur, resistentie tegen gangbare antibiotica, en bijdragen aan de virulentie van de bacterie. De opbouw van de celwand is significant anders dan bij andere bacteriën, met moleculen en een kapsel die de bacterie beschermen tegen omgevingsfactoren zoals uitdroging [17](#page=17). #### 2.1.2 Het *Mycobacterium tuberculosis* complex Het *Mycobacterium tuberculosis* complex omvat diverse soorten, waarvan *M. tuberculosis* de meest voorkomende humane pathogeen is. Andere leden van dit complex zijn onder andere *M. bovis* (dat runderen infecteert en via ongepasteuriseerde melk op mensen kan overgaan), *M. bovis* bacille Calmette-Guérin (BCG), *M. caprae*, *M. africanum*, en soorten die specifiekere gastheerbereiken hebben zoals *M. pinnipedii* (zeeleeuwen) en *M. mungi* (otters). Het BCG-vaccin, hoewel niet wereldwijd aanbevolen en niet zo efficiënt, wordt nog steeds gebruikt voor de behandeling van blaaskanker en in sommige hoog-risico regio's [18](#page=18). ### 2.2 Transmissie en ziekteverloop van tuberculose Transmissie van tuberculose vindt plaats via infectieuze respiratoire deeltjes, voornamelijk door besmette personen. Kinderen zijn bijzonder vatbaar voor TB, wat de urgentie van diagnostiek en behandeling bij deze groep onderstreept [20](#page=20). Na het inademen van de bacteriën zijn er verschillende mogelijke uitkomsten: * **Eliminatie:** De infectie wordt volledig opgeklaard. Hoewel dit mogelijk is, is er geen definitief bewijs voor volledige eliminatie omdat de bacteriën, indien aanwezig, niet detecteerbaar zijn [20](#page=20). * **Latente infectie (TB infectie):** De bacteriën nestelen zich in de longen en blijven levenslang aanwezig in een latente staat. Dit kan leiden tot een positieve Mantoux-test na 6-8 weken en een spontaan genezingsproces. De latente infectie kan reactiveren tot actieve ziekte wanneer de algemene weerstand van het lichaam verzwakt is, bijvoorbeeld door een HIV-infectie of chemotherapie [20](#page=20). * **Patente primo-infectie (actieve TB):** Na de primaire infectie blijft de TB actief en kan zich binnen twee jaar ontwikkelen tot klinische ziekte [20](#page=20). #### 2.2.1 Latente versus actieve tuberculose Het onderscheid tussen een latente TB-infectie en actieve TB-ziekte is cruciaal. Een **TB infectie** (latente infectie) impliceert dat de bacteriën zich veilig binnen granulomen bevinden, zonder symptomen of de ziekteverspreiding. **TB disease** daarentegen, duidt op de vrijstelling van bacteriën uit de granulomen, wat leidt tot symptomen en de potentie om de ziekte te verspreiden [24](#page=24). ### 2.3 Immunopathogenese: granuloomvorming Granuloomvorming speelt een essentiële rol in de afweer tegen mycobacteriële infecties, met name tegen *M. tuberculosis*. Dit proces omvat de vorming van een ‘gevangenis’ rond de tuberkelbacillen door diverse immuuncellen [22](#page=22). #### 2.3.1 Verkzende granulomen Bij tuberculose worden specifieke ‘verkazende’ granulomen gevormd. Deze verkazende granulomen wijzen vaak op een infectie, zoals tuberculose, in tegenstelling tot niet-verkazende granulomen die vaker geassocieerd worden met aandoeningen als sarcoïdose [22](#page=22). > **Tip:** De vorming van verkazende granulomen is een belangrijk histologisch kenmerk, maar de differentiaaldiagnose omvat ook schimmelinfecties, sarcoïdose en vasculitis (bv. granulomatose met polyangiitis) [22](#page=22). > **Tip:** Het gebruik van TNF-alfa blokkers kan gevaarlijk zijn bij patiënten met latente TB, omdat deze medicatie granulomen kan afbreken, wat kan leiden tot de vrijstelling van tuberkelbacillen en reactivatie van de ziekte [22](#page=22). #### 2.3.2 Tuberculeus granuloom Een tuberculeus granuloom is een georganiseerde structuur van immuuncellen die is opgebouwd om de infectie in te dammen [23](#page=23). ### 2.4 Extrapulmonale tuberculose Naast de longen kan tuberculose zich ook buiten de longen manifesteren, wat leidt tot extrapulmonale tuberculose. Veelvoorkomende locaties zijn [25](#page=25): * **Oculair** [25](#page=25). * **Centraal zenuwstelsel (CZS):** TB meningitis [25](#page=25). * **Lymfeklieren:** Ook bekend als ‘scrofulose’, een veelvoorkomende vorm bij kinderen en adolescenten met grote, harde klierpakketten [25](#page=25). * **Pleura:** Tuberculeuze pleuritis [25](#page=25). * **Gedissemineerd:** Miliaire tuberculose, waarbij de infectie zich over het hele lichaam verspreidt [25](#page=25). * **Bot en wervels:** Ziekte van Pott [25](#page=25). * **Urogenitaal:** Tuberkulose in het urogenitale systeem, wat een belangrijke oorzaak van infertiliteit kan zijn [25](#page=25). --- # Diagnostiek van tuberculose Dit deel van de studiehandleiding focust op de diagnostische methoden voor tuberculose (TB), van microscopie en moleculaire testen tot kweek en gevoeligheidsbepalingen, geillustreerd met casuïstiek. ### 3.1 Symptomen van pulmonale tuberculose Klassieke symptomen van pulmonale tuberculose omvatten chronisch hoesten met of zonder hemoptoe, langdurige vermoeidheid, koorts, vermagering, anorexie, nachtzweten, thoracale pijn en algemene malaise. Het is belangrijk op te merken dat TB een chronisch beloop kan hebben en soms al lang subklinisch aanwezig is [33](#page=33). #### 3.1.1 Casuïstiek: Eli, 24 jaar Eli, een 24-jarige man, presenteert zich met progressieve dyspnoe, hoest met geel-groene sputum (geen hemoptoe), drukkende retrosternale pijn en vage flankpijn. Hij heeft ook significante vermagering over enkele maanden, nachtzweten en geen koorts. Zijn voorgeschiedenis omvat juveniele spondylarthritis, waarvoor hij immuunsuppressieve medicatie (methylprednisolone) en een NSAID (etoricoxib) gebruikt (#page=27, 29). Hij rookt joints en heeft recent COVID-19 gehad (#page=27, 29) [27](#page=27) [29](#page=29). * **Klinisch onderzoek:** Eli vertoont een verhoogde pols (110/min) en een licht verhoogde temperatuur (37,8°C). Longauscultatie is bilateraal normaal, net als het abdomen en de periferie [31](#page=31). * **Differentiaaldiagnose:** De initiële differentiaaldiagnoses omvatten TBC, longkanker, lymfoom, long COVID en andere infecties of sarcoïdose [34](#page=34). * **Initieel onderzoek:** Er werd gevraagd naar een RX thorax, bloedafname, sputumonderzoek en een nasofaryngeale wisser [35](#page=35). * De nasofaryngeale wisser toonde een positieve SARS-CoV2 test met een hoge CT-waarde, wat duidt op een lage virale lading en waarschijnlijk een restteken van een recente infectie [36](#page=36). * De RX thorax toonde afwijkingen, voornamelijk in de bovenvelden en links boven. Er werd ook een profielopname gedaan [37](#page=37). * Een CT-scan onthulde een caviteit en milliaire TB, wat wijst op uitgebreide pulmonale TB met tekenen van gedissemineerde infectie en een potentieel risico op hematogene spreiding naar andere organen. Dit maakt de patiënt zeer besmettelijk [39](#page=39). * **Bloedonderzoek:** Het bloedbeeld toonde een subtiel inflammatoir beeld met verhoogde sedimentatie, licht verhoogd CRP, en een reactieve trombocytose en leukocytose. Er werd ook monocytose, ferritine-gebrek en hyponatriëmie waargenomen, mogelijk gerelateerd aan de uitgebreide infectie of SIAD. Anemie kon door chronische inflammatie of het reumatologische lijden verklaard worden [40](#page=40). * **Sputumonderzoek (microscopie):** Het microscopisch onderzoek van het sputum toonde zuurvaste staven, wat een aanwijzing is voor mycobacteriën. Echter, de aanwezigheid van zuurvaste staven is nog geen definitief bewijs voor TB en kan ook wijzen op niet-tuberculose mycobacteriën (NTM) [41](#page=41) [45](#page=45). ### 3.2 Laboratoriumdiagnostiek Tuberculose De laboratoriumdiagnostiek van tuberculose omvat meerdere stappen: microscopie, niet-op-kweek-gebaseerde detectie, kweek, identificatie en gevoeligheidsbepalingen. Deze methoden worden voornamelijk toegepast bij patiënten met een verhoogd risico, zoals personen die internationale bescherming ontvangen [42](#page=42). #### 3.2.1 Microscopie * **Methode:** Direct onderzoek (RO) op sputum, maagvocht en etter. Punctievochten en urine moeten eerst gecentrifugeerd worden. De resultaten worden semikwantitatief gerapporteerd (– tot ++++). Gebruikte kleuringen zijn Ziehl-Neelsen (ZN) voor dunne, licht gebogen, rood gekorrelde staafjes, en Auraminekleuring (fluorescent), wat gevoeliger en sneller is. Deze methoden maken gebruik van de speciale celwandstructuur van mycobacteriën [43](#page=43). * **Voordelen:** Snel (dezelfde dag), goedkoop en geeft een indicatie van het besmettingsrisico [44](#page=44). * **Nadelen (Pitfalls):** Paucibacillaire letsels kunnen leiden tot valse negatieven. Het onderzoek is subjectief en afhankelijk van de ervaring en tijdsbesteding van de onderzoeker. De kwaliteit van het staal is cruciaal; diep materiaal is nodig om valse negatieven of een foutief beeld van de besmettelijkheid te voorkomen [44](#page=44). #### 3.2.2 Niet op kweek gebaseerde detectie * **Moleculaire testen:** Deze testen worden rechtstreeks op het staal uitgevoerd. De GeneXpert® MTB/RIF Ultra versie 2 amplificeert het rpoB-gen, specifiek voor het *M. tuberculosis* complex. Mutaties in de RRDR van het rpoB-gen kunnen wijzen op rifampicine-resistentie en zijn een marker voor MDR-TB [47](#page=47). * **Aanbevelingen:** Moleculaire testen worden aanbevolen bij elke TB-diagnose om onderscheid te maken met NTM, MDR-TB uit te sluiten en te helpen bij de keuze van de initiële behandeling. In België is dit sinds 2017 RIZIV-terugbetaald [47](#page=47). > **Tip:** Een moleculaire test (zoals GeneXpert) is cruciaal om te onderscheiden of het om *M. tuberculosis* of NTM gaat, aangezien de behandeling en prognose sterk verschillen (#page=45, 46) [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.2.3 Kweek * **Belang:** De kweek wordt steeds uitgevoerd, aanvullend op PCR-resultaten, en is essentieel voor identificatie en gevoeligheidsbepalingen [50](#page=50). * **Procedure:** Steriele stalen (punctievocht, etter uit gesloten letsel, biopsie) worden direct geënt. Andere stalen (sputum, maagvocht, urine, fistelfistels, huidbiopten, feces) vereisen voorbehandeling, waaronder decontaminatie van andere bacteriën, homogenisatie en concentratie van mycobacteriën [50](#page=50). * **Groei:** De groei treedt op na 2-4 weken [50](#page=50). #### 3.2.4 Identificatie * **Methoden:** Identificatie gebeurt op basis van groei op diverse temperaturen, groeisnelheid, uitzicht van de kolonies, en moleculaire methoden zoals targetspecifieke PCR of sequencing van een 16S rRNA genfragment [52](#page=52). #### 3.2.5 Gevoeligheidsbepalingen * **Antibiogram:** Een antibiogram voor tuberculostatica is noodzakelijk. Indien meer dan 1% van de populatie resistent is, wordt de hele populatie als resistent beschouwd [55](#page=55). * **Resistentie:** Dit omvat multidrug-resistente TB (MDR-TB) en extensief resistente TB (XDR-TB). Gevoeligheidsbepalingen kunnen proportioneel of via moleculaire detectie van resistentiegenen gebeuren. Dit is een taak van het referentielaboratorium. Surveillantie gebeurt eveneens via Whole Genome Sequencing (WGS) [55](#page=55). * **Tijdsduur:** Dit proces kan zeer lang duren, van weken tot maanden [55](#page=55). > **Tip:** Ondanks een ogenschijnlijk normale foto en laboratoriumuitslagen, kan behandeling van TB geïndiceerd zijn, zeker bij een sterke klinische verdenking [56](#page=56). ### 3.3 Aanvullende Diagnostiek Bij de diagnose van tuberculose is het cruciaal om altijd HIV-serologie uit te sluiten (#page=49, 57). Daarnaast is hepatitisserologie belangrijk om de behandeling aan te passen, omdat patiënten met een doorgemaakte hepatitis meer risico lopen op hepatotoxiciteit tijdens de TB-behandeling [49](#page=49) [57](#page=57). > **Example:** In het geval van Eli, ondanks de initiële klinische presentatie en de bevindingen op beeldvorming en microscopie, was verdere moleculaire diagnostiek en kweek essentieel voor definitieve identificatie en gevoeligheidsbepalingen (#page=46, 48, 53). De casus benadrukt het belang van een stapsgewijze aanpak, waarbij elke test een specifieke rol speelt in het diagnostische proces [42](#page=42) [46](#page=46) [48](#page=48) [53](#page=53). --- # Behandeling en opvolging van tuberculose Dit onderwerp bespreekt de essentiële principes van combinatietherapie voor tuberculose, de eerstelijns- en tweedelijns tuberculostatica, het standaard behandelingsschema, en het belang van nauwgezette monitoring en opvolging van patiënten. ### 4.1 Basisprincipes van tuberculosebehandeling De behandeling van tuberculose (TB) is gebaseerd op een aantal fundamentele principes die cruciaal zijn voor het succes van de therapie en het voorkomen van resistentie [60](#page=60). * **Combinatietherapie:** Tuberculose wordt behandeld met een combinatie van meerdere medicijnen. Dit is essentieel om de ontwikkeling van resistentie te voorkomen en om de bacterie effectiever aan te pakken [60](#page=60). * **Stipte inname:** Patiënten moeten de medicijnen strikt op de voorgeschreven tijden innemen. Verzuim of inconsistente inname kan leiden tot falen van de behandeling en resistentieontwikkeling [60](#page=60). * **Voldoende lange duur:** De behandeling van tuberculose vereist een langere periode om alle mycobacteriën, inclusief de langzaam delende en intracellulaire populaties, te elimineren [60](#page=60). * **Initiële behandeling bepaalt succes:** De effectiviteit van de initiële behandeling is van cruciaal belang voor het uiteindelijke succes van de therapie [60](#page=60). * **Strikte monitoring:** Gedurende de behandeling is nauwgezette monitoring van de patiënt essentieel om bijwerkingen van de medicijnen tijdig te detecteren en te beheersen [60](#page=60). * **Indicatie voor standaardtherapie:** De standaard eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij een bevestigde infectie met *Mycobacterium tuberculosis* die gevoelig is voor rifampicine [60](#page=60). * **Empirische behandeling:** In afwachting van de gevoeligheidstestresultaten, wordt bij verdenking op tuberculose vaak gestart met een empirische quadrupeltherapie [60](#page=60). De afname van het aantal levende mycobacteriën onder behandeling is een belangrijke indicator voor de effectiviteit van de therapie [61](#page=61). ### 4.2 Eerstelijns tuberculostatica De eerstelijnsbehandeling van tuberculose maakt gebruik van een combinatie van vier hoofdmedicijnen, bekend als HRZE. Het is belangrijk om de namen en mogelijke bijwerkingen van deze middelen te kennen. De doseringen zijn gewichtsafhankelijk en worden individueel bepaald [62](#page=62). #### 4.2.1 Isoniazide (INH of H) Isoniazide, ook bekend onder de merknaam Nicotibine®, is een bactericide middel dat de DNA-synthese van *Mycobacterium tuberculosis* interfereert [63](#page=63). * **Dosis:** 300 mg éénmaal daags, bij voorkeur nuchter en in één gift [63](#page=63). * **Bijwerkingen:** * **Hepatitis:** Dit kan voorkomen bij 0,2-5% van de patiënten, met een verhoogd risico bij personen ouder dan 35 jaar, of met een doorgemaakte of actieve HBV- of HCV-infectie [63](#page=63). * **Perifere neuropathie:** Veroorzaakt door vitamine B6-deficiëntie. Risicogroepen hiervoor zijn onder andere patiënten met diabetes, uremie, ethylisme, malnutritie, zwangerschap en epilepsie. Om dit te voorkomen, wordt vaak pyridoxine (vitamine B6) geassocieerd met een dosis van 30-50 mg per dag, of in België 250 mg eenmaal per week [63](#page=63). * **Huiduitslag (rash)** [63](#page=63). > **Tip:** In de praktijk wordt vitamine B6 vaak standaard voorgeschreven bij alle patiënten die isoniazide gebruiken om perifere neuropathie te voorkomen [63](#page=63). #### 4.2.2 Rifampicine (RMP of R) Rifampicine, ook bekend als Rifadine®, is een bactericide middel dat de RNA-polymeraseactiviteit van de bacterie remt. Dit medicijn en isoniazide worden beschouwd als de twee belangrijkste middelen in de behandeling [64](#page=64). * **Dosis:** 600 mg éénmaal daags, bij voorkeur nuchter en in één gift [64](#page=64). * **Bijwerkingen:** * **Oranje verkleuring van lichaamsvochten:** Zoals urine, zweet en tranen. Patiënten moeten hiervoor gewaarschuwd worden [64](#page=64). * Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken en krampen [64](#page=64). * Leverfunctiestoornissen [64](#page=64). * Nierfalen en hemolyse bij doseringen hoger dan 10 mg/kg/dag [64](#page=64). * **Drug-drug interacties:** Rifampicine heeft een zeer uitgebreid interactieprofiel omdat het de biotransformatie van vele andere medicijnen versnelt. Het is cruciaal om altijd na te gaan of er interacties zijn met andere medicatie die de patiënt gebruikt. Voorbeelden van interacties zijn met [64](#page=64): * Orale contraceptiva * Coumarines (antistollingsmiddelen) * Corticosteroïden, theophylline * Digoxine, quinidine, verapamil, mexiletine * Anticonvulsiva * Azoles * Cyclosporine > **Tip:** Waarschuw patiënten voor de oranje verkleuring van secreties door rifampicine. Controleer altijd op medicijninteracties [64](#page=64). #### 4.2.3 Pyrazinamide (PZA of Z) Pyrazinamide, ook bekend als Tebrazid®, is een bactericide middel dat met name effectief is in een zuur milieu, zoals in de holtes van tuberculoselesies [65](#page=65). * **Dosis:** 10-30 mg/kg lichaamsgewicht per dag, met een maximum van 2 gram [65](#page=65). * **Bijwerkingen:** * Hepatitis [65](#page=65). * Huiduitslag (rash) [65](#page=65). * Hyperuricemie (verhoogd urinezuurgehalte), wat kan leiden tot jicht [65](#page=65). * Arthralgie (gewrichtspijn), vaak te behandelen met acetylsalicylzuur [65](#page=65). > **Tip:** Hoewel het niet strikt noodzakelijk is om pyrazinamide nuchter in te nemen, wordt het wel aanbevolen om het, indien mogelijk, samen met de andere medicijnen in één gift in te nemen om de therapietrouw te bevorderen [65](#page=65). #### 4.2.4 Ethambutol (EMB of E) Ethambutol, of Myambutol®, kan bactericide zijn bij een dosis van 25 mg/kg/dag en bacteriostatisch bij 15 mg/kg/dag [66](#page=66). * **Dosis:** 25 mg/kg lichaamsgewicht per dag [66](#page=66). * **Bijwerkingen:** * **Retrobulbaire neuritis:** Dit is een zeldzame maar gevreesde bijwerking die zich kan uiten als een afwijking van het kleurenzicht. Dit wordt gecontroleerd met de Ishihara-test [66](#page=66). ### 4.3 Behandelingsschema voor standaard tuberculose Het standaard behandelingsschema voor multi-gevoelige tuberculose (omni-S tuberculose) bestaat uit twee fasen: een initiële fase en een continuatiefase [67](#page=67). * **Initiële fase:** * **Regime:** Quadrupeltherapie met 2HRZE (Isoniazide, Rifampicine, Pyrazinamide, Ethambutol) [67](#page=67). * **Duur:** 2 maanden [67](#page=67). * **Medicijnen:** INH/RMP/PZA + EMB, totdat het antibiogram bekend is [67](#page=67). * **Continuatiefase:** * **Regime:** Duale therapie met 4HR (Isoniazide, Rifampicine) [67](#page=67). * **Duur:** 4 maanden [67](#page=67). * **Totale duur:** De standaardbehandeling duurt in totaal 6 maanden (2 maanden initiële fase + 4 maanden continuatiefase) [67](#page=67). > **Tip:** Dit klassieke schema is van fundamenteel belang en moet gekend worden [67](#page=67). * **Verlengde behandeling:** Bij tuberculose van het centrale zenuwstelsel (CZS), botten of gewrichten is een langere behandelingsduur noodzakelijk [67](#page=67). * **Alternatief kort regime:** Voor omni-S pulmonale tuberculose bestaat er een korter regime van 4 maanden, bestaande uit INH, PZA, rifapentine en moxifloxacine. Rifapentine is echter nog niet beschikbaar in België [67](#page=67). ### 4.4 Opvolging van tuberculosebehandeling De opvolging van patiënten met tuberculose is cruciaal om de effectiviteit van de behandeling te evalueren, bijwerkingen tijdig op te sporen en therapietrouw te waarborgen [68](#page=68). * **Controles:** De opvolging gebeurt bij voorkeur maandelijks [68](#page=68). * **Parameters voor opvolging:** * **Perifeer bloedbeeld:** Om hematologische afwijkingen te detecteren [68](#page=68). * **Leverwaarden:** Om hepatotoxiciteit te monitoren, aangezien meerdere middelen levertoxisch kunnen zijn [68](#page=68). * **Maandelijks oftalmologische controle:** Essentieel voor de detectie van retrobulbaire neuritis door ethambutol [68](#page=68). * **Therapietrouw:** Beoordelen of de patiënt de medicatie correct inneemt [68](#page=68). * **Sputumculturen:** Om de microbiologische respons op de behandeling te evalueren en te controleren of de bacterie verdwijnt [68](#page=68). ### 4.5 Tweedelijns tuberculostatica Tweedelijns tuberculostatica worden ingezet in specifieke situaties, zoals bij multidrugresistente (MDR) tuberculose of bij intolerantie voor eerstelijnsmedicijnen. Dit valt onder gespecialiseerde derde lijnzorg. De specifieke middelen hoeven niet per se uit het hoofd geleerd te worden, maar het is goed om hun bestaan te kennen [69](#page=69). * **Voorbeelden van tweedelijns tuberculostatica:** * Fluoroquinolonen (Moxifloxacine, Levofloxacine) * Bedaquilline * Delamanid * Linezolid * Clofazimine * Cycloserine * Amikacine ### 4.6 Risicofactoren voor multidrugresistentie (MDR) Multidrugresistentie (MDR) bij tuberculose is een ernstig probleem dat wereldwijd voorkomt. Verschillende factoren kunnen bijdragen aan de ontwikkeling of verwerving van MDR-TB [70](#page=70) [71](#page=71). * **Bekend contact:** Contact met een patiënt met resistente *M. tuberculosis* [70](#page=70). * **Voorafgaandelijke behandeling:** Eerdere behandelingen voor tuberculose, zeker indien deze niet optimaal waren [70](#page=70). * **Niet-gestandaardiseerde of incorrecte behandeling:** Gebruik van verkeerde regimes, onvoldoende doseringen of te korte duur [70](#page=70). * **Kwaliteit van medicijnen:** Gebruik van tuberculostatica van gebrekkige kwaliteit of onderbrekingen in de beschikbaarheid van medicijnen (stockbreuken) [70](#page=70). * **Immigratie:** Afkomstig uit landen met een hoge prevalentie van resistentie [70](#page=70). * **HIV-infectie:** Kan de vatbaarheid voor tuberculose en de ontwikkeling van resistentie beïnvloeden [70](#page=70). * **Verworven resistentie:** Ontwikkeling van resistentie tijdens de behandeling, bijvoorbeeld door verminderde biologische beschikbaarheid van rifampicine [70](#page=70). * **Gemeenschappelijke blootstelling:** Risico's in settings zoals ziekenhuizen, bij IV-druggebruik, gevangenschap, en sociaal-economische stress [70](#page=70). * **Tijdsvenster:** Reactivatie van een recent verworven infectie [70](#page=70). * **Demografische factoren:** Leeftijd (piek op jongvolwassenheid) en geslacht (verschillen tussen regio's) [70](#page=70). * **Gedrag en levensstijl:** Dakloosheid, IV-druggebruik, ethylabusus [70](#page=70). * **Overbevolking:** In collectiviteiten waar de transmissie sneller kan verlopen [70](#page=70). De geschatte incidentie van MDR/RR-TB (multidrug-resistente/rifampicine-resistente tuberculose) in 2022 illustreert de mondiale omvang van het probleem. In België is er ook sprake van MDR-TB, zoals blijkt uit het tuberculoseregister [72](#page=72) [73](#page=73). ### 4.7 Casus: Eli, 24 jaar Deze casus illustreert de complexiteit die kan optreden bij de behandeling van tuberculose, zelfs bij jonge patiënten [74](#page=74). * **Complicaties:** Eli's behandeling werd bemoeilijkt door hepatotoxiciteit, wat een verlengde hospitalisatie en een alternatief schema vereiste [74](#page=74). * **Therapietrouw:** Het naleven van de maandelijkse opvolgconsultaties was een uitdaging voor Eli, wat nauwe opvolging door een gespecialiseerde verpleegkundige noodzakelijk maakte [74](#page=74). * **Uitkomst:** Ondanks de complicaties werd uiteindelijk een gunstige klinische, microbiologische en radiografische evolutie bereikt [74](#page=74). > **Tip:** Casussen zoals die van Eli benadrukken het belang van een multidisciplinaire aanpak, aangepaste behandelplannen en proactieve ondersteuning om therapietrouw te bevorderen en complicaties te managen [74](#page=74). --- # Latente tuberculose infectie (LTBI) Dit gedeelte behandelt de differentiële diagnostiek tussen latente tuberculose infectie (LTBI) en actieve tuberculose, de verschillende screeningsmethoden, en de therapeutische aanpak van LTBI, inclusief concrete casuïstiek. ### 5.1 Verschil tussen latente infectie en actieve ziekte Het onderscheid tussen een latente tuberculose infectie (LTBI) en actieve tuberculose ziekte is cruciaal voor de diagnostiek en behandeling [95](#page=95). * **Latente tuberculose infectie (LTBI)**: Gekenmerkt door de aanwezigheid van *Mycobacterium tuberculosis* in het lichaam, maar zonder klinische symptomen of radiologische afwijkingen. Personen met LTBI zijn niet besmettelijk. De diagnose wordt gesteld op basis van een positieve huidtest (Mantoux) of een positieve interferon gamma release assay (IGRA). Een normale thoraxfoto en laboratoriumuitslagen zijn typisch voor LTBI [77](#page=77) [90](#page=90) [95](#page=95) [96](#page=96). * **Tuberculose ziekte (actieve TB)**: Hierbij vertoont de patiënt respiratoire en/of algemene klachten, afwijkende bevindingen op de thoraxfoto, en een positieve kweek voor *M. tuberculosis*. Actieve TB is besmettelijk, vooral wanneer de sputumkweek positief is voor *M. tuberculosis* [77](#page=77) [95](#page=95). Het ziekte spectrum loopt van infectie naar ziekte, waarbij LTBI een belangrijke voorloper kan zijn van actieve tuberculose [94](#page=94). ### 5.2 Bron- en contactopsporing Tuberculose is een meldingsplichtige infectieziekte in België, wat een verplichte aangifte bij het Departement Zorg vereist. De opsporing van besmettingsbronnen en contactpersonen gebeurt via een gestructureerd proces [77](#page=77): * **Centripetale opsporing**: Gericht op het identificeren van de bron van besmetting [77](#page=77). * **Centrifugale opsporing**: Gericht op het identificeren van besmette contactpersonen rondom de bron. Dit gebeurt volgens een ringprincipe: * **Ring 1**: Nauwe en/of frequente contacten met de besmettingsbron [77](#page=77). * **Ring 2**: Regelmatige, doch minder frequente contacten in een gesloten omgeving [77](#page=77). * **Ring 3**: Sporadische contacten [77](#page=77). De prioriteit ligt steeds bij ring 1. De uitgebreidheid van de opsporing hangt af van de resultaten van het sputumonderzoek van de indexpatiënt [77](#page=77): * Sputum positief bij rechtstreeks microscopisch onderzoek: Opsporing tot ring 2, en indien besmettingen worden gevonden, tot ring 3 [77](#page=77). * Sputum positief bij kweek (maar negatief bij rechtstreekse microscopie): Opsporing tot ring 2, enkel indien besmettingen in ring 1 worden gedetecteerd [77](#page=77). * Sputum negatief bij zowel rechtstreekse microscopie als kweek: Enkel opsporing binnen ring 1 [77](#page=77). ### 5.3 Screening voor LTBI Screening naar LTBI is geïndiceerd bij specifieke risicogroepen [78](#page=78) [92](#page=92). #### 5.3.1 Indicaties voor screening De Belgische LTBI-richtlijnen, Belta-TB en VRGT/FARES identificeren de volgende groepen die gescreend moeten worden [78](#page=78) [79](#page=79): * Huishoudcontacten van (open) TB-patiënten [78](#page=78). * Immuungecompromitteerden, inclusief: * Patiënten die starten met anti-TNF of andere immuunsuppressieve therapie [78](#page=78). * Patiënten die een transplantatie ondergaan [78](#page=78). * Patiënten aan dialyse [78](#page=78). * HIV-infectie met een hoog risico op het ontwikkelen van actieve TB [78](#page=78). * Asielzoekers uit endemische gebieden [78](#page=78). * Gevangenen [78](#page=78). * Reizigers onder specifieke omstandigheden [78](#page=78). * Beroepsgebonden blootstelling aan *M. tuberculosis* [78](#page=78). #### 5.3.2 Screening in de arbeidsgeneeskunde Volgens de Codex inzake biologische agentia (KB 4 augustus 1996), voorziet Decodex een voorafgaande gezondheidsbeoordeling voor werknemers blootgesteld aan biologische agentia van groep 2, 3 en 4. Tuberculose valt onder groep 3, wat betekent dat het een ernstige ziekte kan veroorzaken, een kans op verspreiding heeft, en waarvoor doorgaans effectieve profylaxe of behandeling beschikbaar is. Bij een beroepsrisico op TB is een jaarlijks periodiek onderzoek vereist, bestaande uit een klinisch onderzoek en een intradermale tuberculine huidtest (TST) volgens Mantoux [79](#page=79). #### 5.3.3 Hulpmiddelen voor screening Er zijn twee hoofdmethoden voor de screening op LTBI: 1. **Tuberculine huidtest (TST) volgens Mantoux**: Dit is een *in vivo* detectie van gesensibiliseerde immuuncellen [80](#page=80). 2. **Interferon gamma release assay (IGRA)**: Dit is een *in vitro* immuundiagnostiek voor de detectie van gesensibiliseerde T-lymfocyten [80](#page=80). > **Tip:** De keuze tussen TST en IGRA hangt af van de specifieke patiëntkenmerken en de klinische context. Raadpleeg de Belgische LTBI-richtlijnen voor specifieke aanbevelingen [86](#page=86). ### 5.4 De Tuberculine Huidtest (Mantoux) De Mantoux-test is een veelgebruikte methode voor het detecteren van een LTBI [80](#page=80). #### 5.4.1 Uitvoering en aflezing * De test meet de induratie (verharding) van de huid op de injectieplaats [81](#page=81). * De reactie wordt afgelezen na 48 tot 72 uur [81](#page=81). * De grootte van de induratie wordt gemeten in millimeters (mm) [81](#page=81). #### 5.4.2 Interpretatie van de Mantoux-test De interpretatie van de Mantoux-test is afhankelijk van de gemeten induratie en de risicofactoren van de patiënt [81](#page=81). * **< 5 mm**: Meestal negatief [81](#page=81). * **5-9 mm**: Meestal negatief [81](#page=81). * **10-14 mm**: * Positief: Bij nauw contact met een besmettelijke TB-patiënt en/of bij aanwezigheid van één of meer risicofactoren voor actieve tuberculose [81](#page=81). * Twijfelachtig: Bij afwezigheid van risicofactoren en/of bij antecedenten van recente (minder dan 5 jaar) BCG-vaccinatie [81](#page=81). * **≥ 15 mm**: Positief [81](#page=81). Specifieke situaties vereisen een aangepaste interpretatie: * **Positief**: Bij HIV-infectie of ernstige immunodeficiëntie, ongeacht de grootte van de induratie [81](#page=81). * **Twijfelachtig**: Bij nauw contact met een besmettelijke TB-patiënt (positief sputum op microscopisch onderzoek of kweek), bij jonge kinderen (≤ 5 jaar) en oudere personen (≥ 65 jaar) [81](#page=81). Bij twijfelachtige reacties moet rekening gehouden worden met het "hardheidstype" van de induratie, vooral bij recente BCG-vaccinatie [81](#page=81). > **Tip:** De verharding/induratie correct afmeten na 72 uur is essentieel voor een accurate diagnose [81](#page=81). #### 5.4.3 Beperkingen van de Mantoux-test De Mantoux-test kent diverse beperkingen die de interpretatie kunnen bemoeilijken: * **Vals-positiviteit**: * Lage specificiteit bij BCG-gevaccineerden [82](#page=82). * Kruisreactiviteit met niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) [82](#page=82). * Door herhaalde testen of te hoge dosering [82](#page=82). * **Vals-negativiteit**: * Lage sensitiviteit bij immuungecompromitteerden [82](#page=82). * Malnutritie [82](#page=82). * Gedissemineerde tuberculose [82](#page=82). * Leeftijdsextremen (zeer jong of oud) [82](#page=82). * Maligniteit [82](#page=82). * Acute virale infectie [82](#page=82). * Sarcoïdose [82](#page=82). ### 5.5 Interferon Gamma Release Assay (IGRA) IGRA's zijn *in vitro* tests die de afgifte van interferon-gamma (IFN-γ) door T-lymfocyten meten na blootstelling aan specifieke antigenen van *M. tuberculosis* [83](#page=83) [84](#page=84) [85](#page=85). #### 5.5.1 Werkingsmechanisme en voordelen * Het principe is de detectie van gesensibiliseerde T-lymfocyten in het bloed die IFN-γ vrijgeven bij contact met specifieke antigenen die afwezig zijn in de BCG-vaccinstam, maar wel voorkomen bij *M. tuberculosis* en sommige atypische mycobacteriën [83](#page=83). * **Voordelen**: * Hogere specificiteit en sensitiviteit vergeleken met de Mantoux-test [83](#page=83). * *In vitro* diagnostiek, wat resulteert in een objectievere meting en het elimineert de noodzaak voor een tweede bezoek voor het aflezen van de test [83](#page=83). * Niet beïnvloed door eerdere BCG-vaccinatie [83](#page=83). * **Nadeel**: Momenteel nog niet terugbetaald in België [83](#page=83). * **Belangrijkste nut**: * Patiënten die op immuunsuppressieve therapie zullen komen [83](#page=83). * Detectie van latente TB bij BCG-gevaccineerden [83](#page=83). IGRA-tests kunnen geautomatiseerd worden, wat de efficiëntie kan verhogen, hoewel dit soms arbeidsintensiever is [85](#page=85). ### 5.6 Keuze tussen TST en IGRA De keuze tussen de Tuberculine Huidtest (TST) en de Interferon Gamma Release Assay (IGRA) hangt af van diverse factoren [86](#page=86). * **TST heeft de voorkeur bij**: * Beroepsgebonden blootstelling (personeel in ziekenhuizen, gevangenissen, asielcentra) [86](#page=86). * Kinderen jonger dan 5 jaar [86](#page=86). * **IGRA heeft de voorkeur bij**: * Recente (< 1 jaar) of herhaalde BCG-vaccinatie [86](#page=86). * BCG-vaccinatie ouder dan 1 jaar [86](#page=86). * Kinderen ouder dan 5 jaar die BCG-gevaccineerd werden of die waarschijnlijk niet zullen terugkomen voor de aflezing van de TST [86](#page=86). * **Gelijktijdige of sequentiële TST en IGRA kunnen overwogen worden bij**: * Immuungecompromitteerden (inclusief ouderen) [86](#page=86). * Kinderen met een negatieve TST maar een hoge klinische verdenking op TB [86](#page=86). De interpretatie van de resultaten van zowel TST als IGRA moet altijd gebeuren in de context van de klinische situatie en de risicofactoren van de patiënt [87](#page=87). ### 5.7 Casuïstiek: Raoul, 16 jaar Raoul is een 16-jarige jongen die klachtenvrij is en een kamer deelt met Eli. Hij werd doorverwezen wegens een positieve Mantoux-test met een induratie van 20 mm. Zijn thoraxfoto en laboratoriumonderzoek waren normaal; er waren geen tekenen van ontsteking, de leverenzymen waren normaal, en de HIV- en hepatitisserologie was negatief. Ondanks de afwezigheid van actieve ziekte, werd besloten Raoul te behandelen omdat hij 16 jaar oud is, wat een aanzienlijke kans inhoudt op het ontwikkelen van TB gedurende zijn leven. De behandeling is het meest effectief binnen de 2 jaar na de infectie [76](#page=76) [88](#page=88) [90](#page=90). ### 5.8 Behandeling van LTBI De behandeling van LTBI is gericht op het voorkomen van de progressie naar actieve tuberculose [91](#page=91). * **In België**: * Isoniazide (INH) 300 mg éénmaal daags gedurende 6 tot 9 maanden [91](#page=91). * **Internationale richtlijnen** geven vaak de voorkeur aan alternatieven met minder (hepato)toxiciteit: * Rifampicine (RMP) 600 mg éénmaal daags gedurende 4 maanden [91](#page=91). * Combinatie van Isoniazide en Rifampicine (INH/RMP) 300/600 mg éénmaal daags gedurende 3 maanden [91](#page=91). #### 5.8.1 Behandelindicaties volgens het Belgische beleid In België wordt de TST nog steeds als standaard beschouwd voor screening, tenzij bij geriatrische of immuungecompromitteerde patiënten, waarbij IGRA de voorkeur kan krijgen. De beslissing om te behandelen wordt genomen op basis van de positieve testresultaten en de klinische risicofactoren, zoals geïllustreerd in het geval van Raoul [92](#page=92) [93](#page=93). De behandeling van actieve tuberculose is intensiever en omvat een initiatiefase van 4 tuberculostatica gedurende 2 maanden, gevolgd door een continuatiefase van 4 maanden met INH/RMP, naargelang het antibiogram. Voor LTBI is dit niet van toepassing; de focus ligt op profylactische behandeling [95](#page=95). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Tuberculose | Een infectieziekte veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis, die voornamelijk de longen aantast maar ook andere organen kan beïnvloeden. | | Mycobacterium tuberculosis complex | Een groep van nauw verwante mycobacteriën waartoe de belangrijkste menselijke ziekteverwekker behoort, waaronder Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis en Mycobacterium africanum. | | Zuurvaste kleuring | Een speciale kleuringstechniek (zoals Ziehl-Neelsen) die wordt gebruikt om mycobacteriën te identificeren op basis van hun celwandstructuur, die bestand is tegen ontkleuring met zuur-alcohol. | | Ziehl-Neelsen kleuring | Een specifieke zuurvaste kleuring die rode, staafvormige bacteriën zichtbaar maakt tegen een blauwe achtergrond, waardoor mycobacteriën in biologische monsters kunnen worden gedetecteerd. | | Auraminekleuring | Een fluorescerende kleuringstechniek die gebruikt wordt voor het sneller en gevoeliger detecteren van mycobacteriën in vergelijking met de Ziehl-Neelsen kleuring. | | Granuloomvorming | Een ontstekingsreactie waarbij macrofagen en andere immuuncellen zich verzamelen om een infectiehaard, zoals die veroorzaakt door mycobacteriën, te isoleren en te bestrijden. | | Verkázende granulomen | Een type granuloom dat centraal necrose (afsterving van weefsel) vertoont, wat typisch is voor infecties zoals tuberculose. | | Latente tuberculose infectie (LTBI) | Een toestand waarbij een persoon geïnfecteerd is met Mycobacterium tuberculosis, maar geen actieve ziekte heeft en geen symptomen vertoont; de bacteriën blijven inactief in het lichaam. | | Actieve tuberculose (TB) | De ziekte die ontstaat wanneer de latente TB-infectie reactieveert en de bacteriën zich gaan vermenigvuldigen, wat leidt tot symptomen en besmettelijkheid. | | Extrapulmonale tuberculose | Tuberculose die zich buiten de longen manifesteert, bijvoorbeeld in de lymfeklieren, botten, hersenvliezen of het urogenitale stelsel. | | GeneXpert® MTB/RIF Ultra | Een moleculaire test die snel zowel de aanwezigheid van Mycobacterium tuberculosis complex als resistentie tegen rifampicine kan detecteren, wat cruciaal is voor de diagnose en behandeling. | | MDR-TB (Multidrugresistente tuberculose) | Tuberculose die resistent is tegen de twee krachtigste eerstelijnsmedicijnen: isoniazide en rifampicine. | | XDR-TB (Extensief resistente tuberculose) | Een nog resistentere vorm van tuberculose, die naast resistentie tegen isoniazide en rifampicine ook resistent is tegen een of meer fluorochinolonen en minstens één van de injecteerbare tweedelijnsmedicijnen. | | Tuberculostatica | Geneesmiddelen die specifiek worden gebruikt voor de behandeling van tuberculose, gericht op het remmen van de groei of het doden van Mycobacterium tuberculosis. | | Isoniazide (INH) | Een belangrijk eerstelijns tuberculostaticum dat de DNA-synthese van de bacterie remt; kan perifere neuropathie veroorzaken als gevolg van vitamine B6-deficiëntie. | | Rifampicine (RMP) | Een ander essentieel eerstelijns tuberculostaticum dat de RNA-polymerase-activiteit remt; kan leiden tot leverfunctiestoornissen en interacties met andere medicijnen. | | Pyrazinamide (PZA) | Een bactericide tuberculostaticum dat vooral actief is in een zuur milieu, zoals in granulomen; kan hepatitis en hyperuricemie veroorzaken. | | Ethambutol (EMB) | Een bactericide of bacteriostatisch tuberculostaticum dat retrobulbaire neuritis kan veroorzaken, een potentieel ernstige bijwerking die het gezichtsvermogen aantast. | | Tuberculine huidtest (TST) | Een in vivo huidtest (Mantoux-test) om een eerdere blootstelling aan Mycobacterium tuberculosis te detecteren, gebaseerd op de immuunrespons. | | Interferon gamma release assay (IGRA) | Een in vitro bloedtest die de immuunrespons op specifieke antigenen van Mycobacterium tuberculosis meet, gebruikt voor de diagnose van latente tuberculose infectie. | | Bron- en contactopsporing | Een proces waarbij de bron van een infectie wordt geïdentificeerd en alle personen die met de besmettelijke patiënt in contact zijn geweest, worden opgespoord en getest. | | Ringprincipe | Een methode voor contactopsporing waarbij contacten worden ingedeeld in ringen (Ring 1, 2, 3) gebaseerd op de frequentie en nauwkeurigheid van het contact met de besmettingsbron. |